Vitamina D y Cáncer: la importancia fundamental de ésta hormona en la prevención de la gran enfermedad

Vitamina D y Cáncer: la importancia fundamental de ésta hormona en la prevención de la gran enfermedad
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Vitamina D y Cáncer: la importancia fundamental de ésta hormona en la prevención de la gran enfermedad

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Hoy nos centramos en una molécula que ha revolucionado el panorama científico e investigador en los últimos años como pocas han hecho: la vitamina D. El objetivo del artículo será hacer una buena presentación de esta mal llamada vitamina, así como un análisis de su reveladora relación con una de las mayores lacras de la sociedad en la que vivimos: el cáncer. Finalmente veremos qué conclusiones prácticas y aplicables a la vida diaria podemos sacar.

Nota 1: el objetivo de este sitio virtual es ofrecer información sobre salud y mejora personal a profesionales sanitarios, pero ante y sobre todo a la población general no formada en el ámbito de la medicina y ciencias básicas. Se trata de un esfuerzo divulgador de aquello que la población generalmente no conoce. Una traducción y procesamiento del a veces complicado lenguaje científico para hacerlo accesible y utilizable. Un intento por hacer simple lo complejo. Sin embargo, a menudo el equilibrio entre el rigor técnico-científico y la legibilidad de lo escrito para el público no científico es difícil de alcanzar. Es por esto que necesariamente en algunos apartados nos moveremos hacia un territorio más técnico. Estos apartados donde profundizamos algo más en el tema en cuestión estarán marcados con dos asteriscos (**) en su comienzo y cuatro asteriscos (****) en su final, de forma que el público sin formación en ciencias pueda saltarlos si así lo desea, ahorrando tiempo sin perder comprensión.

Nota 2: si quieres ir más allá, te puedo enviar el pdf completo del paper publicado en el Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology que publicamos recientemente, después de presentarlo como trabajo de fin de grado. Escríbeme a borjawy@hotmail.com.

“VITAMINA” D: LA HORMONA MULTIPROPÓSITO

“Three things cannot be long hidden: the sun, the moon and the truth”
Buddha

Papel conocido e historia de la vitamina D

La vitamina D, pese a llamarse popularmente vitamina, es una hormona esteroidea del grupo de los secosteroides.

La diferencia entre vitamina y hormona es grande: las vitaminas son sustancias ingeridas a través de la dieta o de síntesis endógena que contribuyen a llevar a cabo procesos metabólicos esenciales para la vida.

Sin embargo, una hormona es un mensajero, un portador de información que, producido en un lugar del organismo (generalmente glándulas) es capaz de entregar un mensaje en un lugar completamente distinto con el objetivo de responder a una demanda que el ambiente ejerce sobre nosotros y emprender acciones, igualmente importantes para la vida.

El ejemplo más clásico es el de la respuesta de lucha o huída: ante un peligro inminente, nuestras glándulas adrenales producen las denominadas “hormonas de estrés” como son adrenalina, noradrenalina y cortisol que vasodilatan los vasos sanguíneos de nuestros músculos, aumentan nuestra frecuencia cardiaca y focalizan nuestra atención en luchar o huir.

Son hormonas catabólicas que movilizan la energía acumulada en nuestro organismo.

El objetivo es poner en marcha los sistemas orgánicos que nos faciliten mayor probabilidad de supervivencia. La primera prioridad de la ahorrativa naturaleza es la autoconservación, y en cuanto a este objetivo no escatima en gastos.

En el extremo opuesto, después de una buena comilona se activan los mecanismos endocrinos que permiten procesar y almacenar la energía consumida para construir y reparar estructuras. De esto se encargan otras hormonas anabólicas como la insulina o la IGF1.

Veremos que la vitamina D, producida en la piel ante la radiación solar ultravioleta B, viaja a través de la sangre para actuar en una inmensa variedad de células de nuestro organismo, efectuando acciones varias, algunas conocidas y otras tristemente desconocidas. Vamos a analizarlas.

Entre sus funciones más conocidas se encuentra la regulación del metabolismo fosfo-cálcico, de forma que se encarga de mantener los niveles de calcio y fósforo estables y en equilibrio en nuestro organismo. Esto lo consigue actuando sobre riñón (aumentando la reabsorción de Calcio en el túbulo colector renal, es decir, reciclando el ión en el riñón), intestino delgado (aumentando la absorción de Calcio que ingerimos con los alimentos) así como en los huesos, donde actúa aumentando la mineralización ósea, aportando fortaleza al hueso. Es por ello que la osteoporosis, el raquitismo y la osteomalacia se tratan desde hace tiempo con vitamina D.

Ya a principios del siglo XX la deficiencia de vitamina D se asoció con el raquitismo en los niños, aunque la sabiduría popular conoce desde el siglo XIX que esta enfermedad podía ser prevenida tomando el sol y aceite de pescado (1).

Fue el epidemiólogo británico Theobald Palm uno de los primeros en establecer la relación entre la baja exposición solar y la aparición de raquitismo. Después de viajar por el mundo advirtió que a pesar de la pobreza, en regiones soleadas tropicales había menor incidencia de raquitismo con respecto a los centros urbanos más ricos. Una de sus recomendaciones médicas era trasladar a los niños raquíticos de la ciudad al campo para que les diera más el sol (2).

En 1921, Hess y Unger llevaron a cabo otro estudio sobre el tema. Pusieron a niños raquíticos en la azotea de un hospital de Nueva York exponiéndolos a luz solar durante variables periodos de tiempo. El resultado: una gran mejoría en la densidad ósea corroborada posteriormente con las por entonces novedosas radiografías simples (3). A raíz de estos estudios los gobiernos americano e inglés implementaron políticas dirigidas a aumentar la exposición solar en niños para reducir la incidencia de raquitismo. El resultado es el que sigue:

Una de las medidas tomadas para asegurar que los niños se exponían al sol y el aire fresco. Londres, 1934. Fuente: estudio
Una de las medidas tomadas para asegurar que los niños se exponían al sol y el aire fresco. Londres, 1934. Fuente: estudio

Pero no nos volvamos locos, hay medidas menos drásticas y más eficientes que tomar para evitar la deficiencia de esta molécula.

La popularidad de la vitamina D siguió aumentando durante todo el siglo XX y Reino Unido, EEUU y otros países fortificaron alimentos con la hormona para prevenir su déficit. La vinculación de esta hormona con la salud ósea fue arraigando en la mente de la población y así continúa hasta hoy.

En definitiva, un problema médico de primer orden (el raquitismo) lleva a una observación afortunada (hay más raquitismo donde hay menos sol) que lleva a tomar medidas en salud pública como las que acabamos de describir.

Veremos más adelante que este patrón se repitió muy recientemente.

Origen y recorrido de la vitamina D en nuestro organismo

En la naturaleza encontramos dos formas de vitamina D, la vitamina D3 (o colecalciferol) y la vitamina D2 (o ergocalciferol), de origen vegetal (la encontramos en algunos hongos, por ejemplo). De ambas, es la D3 la más importante por ser más potente que la D2, que no ha demostrado ser tan eficiente elevando los niveles en plasma, como muestran estos estudios (4)(5).

Existen dos fuentes conocidas de hormona D3:

  • Algunos alimentos, como la yema de huevo, el pescado azul (el que más cantidad tiene), algunos quesos o la leche tienen cierta cantidad de vitamina D que es aprovechable por nuestro organismo. Sin embargo, los niveles alcanzados únicamente mediante el aporte dietético son totalmente insuficientes para mantener unas concentraciones de vitamina D decentes en plasma (6). Necesitamos algo más.
  • Generación endógena gracias a la exposición solar. Se trata de la forma principal de obtención de la vitamina D. Algunos piensan que la vitamina D viene directamente del sol y nos es entregada por el Dios Helios. No es exactamente así. En el siguiente apartado explicamos su síntesis con mayor profundidad.

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La radiación ultravioleta B (UVB) proveniente del sol penetra en nuestra piel facilitando una reacción fotoquímica fotolítica en la que un derivado del colesterol encontrado en las capas de la epidermis, el 7-dehidrocolesterol o pro-vitamina D, se transforma en pre-vitamina D.

Esta pre-vitamina D, por un proceso químico llamado isomerización (básicamente un cambio de forma), que ocurre a temperatura corporal normal en las capas basales de la epidermis, pasa a ser vitamina D3 o Colecalciferol.

Si la tomásemos directamente de la dieta, bien a través de alimentos o de suplementos, nos ahorraríamos los pasos hasta ahora comentados, puesto que ingerimos D3 o D2.

De una forma u otra, ¡Ya tenemos la vitamina D3 formada!

Pero no tan rápido, resulta que la vitamina D3 no es activa, es una de las llamadas pro-hormonas y necesita ser procesada de varias formas más para convertirse en una molécula activa y capaz de ejercer sus funciones.

Mareos de la biología.

Ruta de la vitamina D. Ingerida a través de la dieta o sintetizada a través del sol, la D3 llega al hígado y después al riñón para convertirse en su forma activa: Calcitriol. El calcitriol ejercerá sus acciones mediante su receptor, el VDR que funciona como un factor de transcripción génica. Fuente: Google Images
Ruta de la vitamina D. Ingerida a través de la dieta o sintetizada a través del sol, la D3 llega al hígado y después al riñón para convertirse en su forma activa: Calcitriol. El calcitriol ejercerá sus acciones mediante su receptor, el VDR que funciona como un factor de transcripción génica. Fuente: Google Images

Dos pasos más son necesarios en la transformación de ésta hormona:

  • La hormona D3 viaja en la sangre unida a una proteína, la DBP (vitamin D Binding Protein) hasta llegar a su primer destino: el hígado. Allí, ciertas enzimas hepáticas llamadas 25 hidroxilasas codificadas por el gen CYPB27A1 transforman a la vitamina D3 mediante un proceso conocido como hidroxilación. La enzima 25-hidroxilasa le pega un grupo hidroxilo a la D3 en su carbono 25. Tenemos como resultado la 25 (OH) D3 (25-hidroxi-vitamina D3), también llamada Calcidiol.
  • Pero la hormonilla no tiene suficiente y necesita ser transformada una vez más para ser activa, por lo que se dirige ahora al riñón donde sufre otra transformación, esta vez por la enzima 1α hidroxilasa (codificada por el gen CYP27B1), que le inserta otro grupo hidroxilo en el carbono 1 de la molécula. Como resultado de esta reacción tenemos la forma activa de la vitamina D, la 1,25 (OH)D3 o Calcitriol. Para facilitar las cosas, a partir de ahora llamaremos a la forma activa simplemente Calcitriol.

Como todo sistema biológico, debe tener un freno natural. Este lo forma la enzima 24-hidroxilasa (su gen es el CYP24A1), que tras colocar un hidroxilo en el Carbono 24 permite el catabolismo del Calcitriol y su aclaramiento renal. Dicha enzima se activa intensamente cuando las concentraciones plasmáticas sobrepasan unos límites de seguridad, protegiéndonos de la intoxicación.

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VITAMINA D Y CÁNCER: EXPLORANDO NUEVAS FRONTERAS

Frecuentemente en Medicina los grandes avances nacen de grandes preguntas que algún/a valiente se atreve a preguntar. Como hemos visto, Theobald Palm se preguntó si el raquitismo, un problema de primer orden por aquel entonces, estaba relacionado con la exposición solar, en base a sus observaciones. A esto yo lo llamo Medicina basada en experiencias.

Y a veces funciona.

Otra de estas grandes preguntas se la hizo en 1980 el Dr. Cedric Garland cuestionándose si había una relación entre la exposición solar y la incidencia de cáncer de colon. Para ello se basó en sus observaciones de que en latitudes más septentrionales la incidencia de este tipo de cáncer aumentaba. La hipótesis que sostiene que el déficit de vitamina D es un factor de riesgo para la aparición de cáncer de colon había nacido (7).

Desde entonces hasta hoy una horda de científicos se han lanzado a la incansable búsqueda de las relaciones existentes entre esta hormona esteroidea y diferentes tipos de cáncer, con resultados más que sorprendentes.

Más sorprendente aún es que más allá del cáncer, que no es poco, el déficit de vitamina D se asocia a un amplísimo rango de enfermedades modernas tales como: Esclerosis múltiple, demencia y otras enfermedades neurológicas (8)(9)(10), Enfermedades autoinmunes (11)(12)(13), Hipertensión, Enfermedad cardiovascular (14), Diabetes (15) (16), Psoriasis (17), enfermedades infecciosas (18)(19), asma y osteoporosis.

Una extensa revisión sobre las acciones extra-esqueléticas de la vitamina D es esta, hecha por Nagpal y colegas (17) y gratuitamente accesible en el link, para quien tenga interés.

¿Cómo puede ser que el déficit de una simple molécula pueda incidir en tan tremendo despliegue de enfermedades? Quizás la respuesta esté en las funciones reguladoras de nuestro genoma que efectúa la hormona D, así como en su sentido evolutivo para nuestra especie.

Epigenética y Vitamina D: del sol a tus genes

Tras convertirse en su forma activa, el Calcitriol, éste se dirige a ejercer sus acciones allá donde el deber le llame.

Como hemos visto, las funciones más ortodoxas y bien conocidas son las del mantenimiento de la homeostasis fosfocálcica. Para ello se dirigirá a intestino, riñón y hueso fundamentalmente.

Sin embargo, el receptor de la vitamina D se encuentra a lo largo y ancho de nuestro cuerpo en más de 38 estirpes celulares distintas, cerebro incluido (20), ejerciendo acciones cruciales para el mantenimiento de nuestra salud.

Echemos la vista a la antigua Grecia durante un momento para comprender por qué la vitamina D es tan importante.

El término proteína viene del vocablo griego proteios que literalmente significa: primario, primordial, de primera necesidad. La vida sin proteínas es completamente imposible. Las proteínas nos aportan funcionalidad. Los anticuerpos te protegen de infecciones letales, la actina y miosina de tus músculos permite la contracción y relajación de los mismos, muchas hormonas esenciales son de naturaleza proteica, mientras que los neurotransmisores de los que se valen nuestro sistema nervioso para responder al entorno son derivados proteicos llamados neuropéptidos. Hay proteínas que regulan el correcto funcionamiento del ciclo celular, evitando que alguna se vuelva loca y prolifere sin parar. Otras vigilan las mutaciones espontáneas que se producen en tu ADN, reparándolas inmediatamente. Son algunos de los casi infinitos ejemplos de las funciones de las proteínas.

Los griegos lo sabían. No lo olvidemos nosotros.

¿Y cómo se fabrican estas proteínas tan importantes?

Pues simplificándolo mucho, podemos pensar en las proteínas como productos de un supermercado y en nuestros genes como los códigos de barras localizados en cada uno de los núcleos de nuestras células que se correlacionan con esos productos.

Nuestro genoma (conjunto de genes) tiene los códigos de barras necesarios para crear cada una de las proteínas de nuestro organismo. Además, tiene muchos más códigos de barras que no utilizamos pero quedémonos con que en nuestros genes está la información necesaria para la formación proteica.

El mecanismo por el cual el código de barras (el gen) se transforma en el producto (la proteína) excede los objetivos de esta entrada y puede encontrarse fácilmente en cualquier libro de biología, o en santa Wikipedia.

Lo que sí es interesante entender es que, hasta hace muy poco, durante la era del llamado determinismo genético, pensábamos que los códigos de barras (genes) que nuestros padres cariñosamente nos concedían mediante la herencia genética eran inmutables y se quedaban en nosotros inalterados durante toda la vida.

Bajo este paradigma solo podríamos construir aquellos productos que los limitados códigos heredados nos permitían. Si en tu Mercadona había productos de mala calidad poco podrías hacer por cambiarlos. Si heredábamos de nuestros padres genes que conferían una predisposición a la obesidad, enfermedad cardiovascular, diabetes o al cáncer, el veredicto estaba hecho, puesto que los códigos de barra siempre se relacionan con su producto.

Este era el pensamiento habitual hasta hace muy pocos años. Esclavos de los genes. Un panorama muy poco alentador, y la excusa perfecta para no tomar un papel activo en la búsqueda de la salud óptima.

El “es mi genética, no puedo hacerle nada” se convirtió casi en un mantra para muchos.

Afortunadamente, la ciencia de la epigenética hoy día nos demuestra la invalidez de lo previamente comentado.

Resulta que los códigos de barras no son definitivos. Son meros portadores de información y responden a las claves ambientales a los que los expongamos.

El ambiente (lo que comemos, respiramos, bebemos, pensamos, sentimos, etc.) es capaz de activar unos códigos de barras y suprimir otros.

Los códigos de barras están ahí, pero con una alimentación correcta, manejo emocional adecuado, ejercicio, meditación, socialización, y un infinito etc. aquellos códigos que te hacían más propenso a ser obeso o tener un infarto de miocardio se quedarán calladitos mientras no los despiertes.

Por lo tanto, aunque en mis genes haya cierta predisposición a la enfermedad coronaria o al cáncer, esa predisposición no tiene por qué manifestarse en el ambiente adecuado. No somos esclavos de nuestros genes.

En una frase: la expresión de nuestros genes, y por tanto de nuestras proteínas, es modificable en función del ambiente al que te expongas. Eres fruto de tu ambiente, no de tus genes.

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Entendido el concepto revolucionario que supone la epigenética pasemos a ver el modus operandi del Calcitriol al llegar a la célula diana donde ejercerá sus acciones:

  • El calcitriol difunde a través de la membrana plasmática de la célula gracias a su naturaleza lipofílica, como todas las hormonas esteroideas
  • Una vez en el citoplasma se encuentra con su amor verdadero, el VDR (su receptor) donde se liga a él (17)
  • Una vez ligados el Calcitriol y el VDR, este último se heterodimeriza con otro receptor nuclear, el RXR (Retinoid X receptor). Los tres se dirigen contentos y felices hacia el núcleo.
  • Ya en el núcleo el complejo VD-VDR-Calcitriol recluta algunos amigotes más llamados comoduladores, entre los que encontramos correpresores y coactivadores.
  • Todo el equipo junto (VD-VDR-Calcitriol-Comoduladores) se unen a unas secuencias genéticas encontradas normalmente en los promotores de aquellos genes que serán regulados por el sistema de la vitamina D, los VDRE (Vitamin D Response Elements) o elementos de respuesta a la vitamina D.
  • Al unirse todo el cotarro de moléculas a los VDRE se activa la maquinaria epigenética (DNA metil-transferasas, histonas deacetilasas, histonas acetiltransferasas, etc.) que en última instancia activarán o suprimirán la actividad de un determinado gen y la fabricación por tanto de una proteína. Y da la casualidad de que los genes que se encarga de activar naturalmente la vitamina D son de primera importancia para el mantenimiento de la salud.

Así es como el sol influye el sol en tu vida. Pasemos ahora a analizar la epidemiología de la hipovitaminosis D en el mundo.

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Déficit de vitamina D: una epidemia silente e insidiosa

*Nota: consideramos deficiencia de vitamina D a niveles < 20 ng/ml e insuficiencia niveles entre 20-30 ng/ml. Niveles adecuados se encontrarían entre 30-100 ng/ml, aunque podemos afinar un poco más sobre qué es lo óptimo en este rango tan amplio.

Todo lo comentado hasta ahora no serian sino buenas noticias si no fuera porque el estado de los niveles de vitamina D en la población es nefasto. Este informe nos cuenta como hasta un 70% de europeos podría presentar deficiencia o insuficiencia de vitamina D (21). En EEUU las tasas de deficiencia de vitamina D se han doblado en los últimos diez años, dice Holick en el New England (22).

En nuestro país se han hecho algunos estudios con resultados llamativos. Casi el 90% de los mayores de 64 años presentan insuficiencia o deficiencia (islas Canarias incluidas) (23). Según el American Journal of Clinical Nutrition más del 42% de las personas de raza negra tienen hipovitaminosis D (24).

Además de las personas de raza negra, que sintetizan menor cantidad de hormona D, hay otras poblaciones en riesgo que tenemos que tener en cuenta a la hora de calcular dosis de exposición solar y suplementación necesarias:

  • En obesos existe cierta resistencia a la vitamina D, por lo que están en riesgo de hipovitaminosis
  • Pasa lo mismo en diabéticos
  • Mujeres, sobre todo embarazadas, y niños menores de 5 años son población de riesgo
  • Personas institucionalizadas u hospitalizadas durante largos periodos de tiempo (aproximadamente >5 meses)
  • Personas que tomen ciertos anticonvulsivantes, que deterioran la salud ósea
  • Ancianos, puesto que con la edad disminuye la capacidad de síntesis cutánea de vitamina D
  • Pacientes con Cáncer o supervivientes de Cáncer tienen menores niveles de vitamina D. Neville nos cuenta en este estudio que los supervivientes de cáncer infantil tienen niveles plasmáticos más bajos de vitamina D en su etapa adulta que la población general (25)

Se trata de una epidemia silente. Un problema de salud pública que no produce ningún problema concreto o muy manifiesto como para tomar medidas inmediatas pero que a largo plazo puede hacer daño, como ahora veremos.

¿Y cómo hemos llegado hasta aquí?

Pues a través de un compendio de factores que podemos resumir en:

  1. Transformación de un estilo de vida rural, en contacto diario con la naturaleza y exteriores a un estilo de vida que gira en torno a un núcleo urbano, edificios, oficinas y una jungla de cemento donde ver el sol es un lujo.
  2. Malas recomendaciones dietéticas: las pésimas dietas bajas en grasas en las que tanto esfuerzo se ha puesto en difundir son un enemigo para la vitamina D, puesto que al ser una hormona lipofílica (soluble en grasa) necesitamos de alimentos grasos para su absorción y asimilación. Si bien no creemos que este sea el factor fundamental. Recordad que la hormona ingerida con los alimentos no supone grandes cantidades de la misma.
  3. Miedo al sol derivado, una vez más de malas recomendaciones. En el siguiente apartado analizamos un poco más este punto.
  4. Movimientos migratorios. Personas de piel oscura han migrado a latitudes más septentrionales donde el entorno es escaso en radiación UVB (sol), y su piel lo tiene difícil a la hora de sintetizar vitamina D. Es decir, se ha producido un mismatch evolutivo en estas personas, que evolucionaron en un entorno que han modificado recientemente. 

Significado evolutivo de la relación entre sol y salud

Nuestro planeta alberga vida gracias al sol. Cada una de las formas de vida, desde las microscópicas y ancestrales hasta nosotros, han moldeado sus sistemas bioquímicos, metabólicos, endocrinos y neurológicos a la luz de nuestra gran estrella.

Tanto Hipócrates como Galeno, los padres de la medicina occidental, contaban con el Sol entre sus prescripciones. Si hoy estos gigantes levantaran la cabeza volverían a agacharla en seguida.

A Niels Finsen le concedieron en 1903 el premio Nobel en Medicina por estudiar los efectos fisiológicos de la luz. Pero nosotros parece que le hemos cogido miedo al sol, un miedo totalmente infundado e injustificado.

Diría más: un miedo peligroso.

La historia del ser humano comienza en un continente, África. Allí los niveles de exposición solar eran muy elevados. Nuestra piel, originalmente oscura, nos protegía naturalmente de esta radiación ultravioleta. Una piel oscura es la mejor crema solar.

Pero la raza humana se sintió aventurera llegada el momento y decidió abandonar el continente Africano. En el proceso, nuestra piel se fue aclarando. Dado que las pieles más oscuras están más protegidas ante las radiaciones UV solares, necesitan más exposición solar para fabricar vitamina D. Digamos que les llega menos cantidad de sol porque tienen esta protección natural conferida por los melanocitos, las células que aportan el pigmento (melanina) que da color a la piel. Esta melanina actúa como una pantalla para la radiación y dificulta la síntesis de vitamina D por el proceso que hemos descrito en el apartado correspondiente.

Al movernos hacia otras latitudes del globo donde la exposición solar era mucho menor, nuestra piel se fue aclarando como mecanismo evolutivo destinado a poder sintetizar mayores cantidades de vitamina D.

Muy probablemente aquellos que fueron aclarando la piel al moverse a zonas menos soleadas adquirieron una ventaja evolutiva puesto que este esclarecimiento cutáneo les permitió mayor síntesis de hormona D, esencial para la regulación de todos nuestros procesos y mantenimiento de la salud.

Y es que la hormona D es una hormona ancestral. El fitoplacton, una forma de vida con más de 750 millones de años de antigüedad, produce vitamina D2 (26). Tener niveles deficientes no debe ser nada bueno. Más aún cuando prácticamente todas las células de nuestro organismo porta su receptor en el núcleo celular. 

Sol y Cáncer de piel

Algunos estaréis pensando, ¿pero el sol no producía Cáncer de piel, que me lo ha dicho el dermatólogo? Pues sí y no.

La exposición solar está claramente relacionada con la aparición de los subtipos de cáncer de piel llamados carcinoma basocelular y espinocelular. La buena noticia es que la mortalidad por ambos tipos de cáncer es extremadamente baja, teniendo unas tasas de supervivencia mayores al 99,5%. Pocos cánceres pueden presumir de eso. Las muertes por estos dos tipos histológicos de cáncer son en EEUU unas 1200. Aunque ésto no quiere decir que sea deseable o bueno para nadie.

El verdadero asesino es el melanoma. Este es el malvado de la película. Su mortalidad y capacidad metastatizante (capacidad de trasladarse a otros tejidos y órganos desde su ubicación inicial) es bastante alta y asusta. En contraposición con los dos subtipos anteriores, se costea la vida de unas 9000 personas anualmente en EEUU.

El mensaje que se ha dado a la población es que el melanoma está directamente relacionado con la exposición al sol. Más sol, más melanoma.

Pero esto no es del todo cierto ni está tan claro como para afirmarlo rotundamente y sin reservas. Los datos no dicen lo mismo en absoluto. Hay datos sólidos y evidencia más que suficiente para relacionar la exposición solar con los dos tontorrones: el carcinoma basocelular y espinocelular. Sin embargo, la relación con el melanoma es mucho más confusa.

Vamos a ver un poco de epidemiología del melanoma. Pongamos algunos datos sobre la mesa:

  • Varios estudios encuentran relación entre la exposición solar baja y la aparición de melanoma (27)(28)(29)(30)(28)(31)
  • El melanoma es más frecuente en trabajadores de interior que de exterior (32)(33)
  • Muchos melanomas muestran mayor supervivencia conforme aumenta la exposición solar (34)(28)
  • En estos estudios la exposición solar continua es protectora, pero la exposición vacacional está asociada a melanoma (35)(33)(36)
  • La incidencia de melanoma es mayor en zonas de piel no expuestas al sol (37)(38)(39)
  • En Japón, el melanoma más frecuente ocurre en la planta de los pies (40)
Epidemiología del melanoma en el mundo. Zonas rojas representan mayor incidencia. ¿A mayor exposición solar más melanoma? ¿Qué pasa en la península escandinava, Canada o Alaska? ¿Podría estar relacionado con el estilo de vida moderno en países desarrollados y exposiciones vacacionales irresponsables?
Epidemiología del melanoma en el mundo. Zonas rojas representan mayor incidencia. ¿A mayor exposición solar más melanoma? ¿Qué pasa en la península escandinava, Canada o Alaska? ¿Podría estar relacionado con el estilo de vida moderno en países desarrollados y exposiciones vacacionales irresponsables?

Algo podemos sacar en claro de todos estos estudios:

  1. La relación entre melanoma y exposición solar no es tan clara como creíamos
  2. La aparición del cáncer de piel, tanto melanoma como no melanoma, es más probable cuando el patrón de exposición solar es irresponsable.

El sentido común es de las mejores factores protectores de la salud y hay que aplicarlo. Examinemos qué significa un patrón de consumo solar responsable.

Pongamos por ejemplo, el patrón de exposición de William Smith, de 23 años, residente en Liverpool, que no ve el sol durante todo el año pero se tira el mes de agosto en Aquapark Torremolinos (Málaga) exponiéndose a 8 horas continuadas de sol durante 7 días sin protección solar. Claro, vuelve a casa del color de un langostino tigre.

En cambio Pepe Moreno, campesino de profesión, labra su tierra en el sur de la península ibérica durante 1-2 horas diariamente, con un sombrero de paja y camisa de mangas cortas.

Es fácil averiguar quién es el irresponsable aquí. Si en el futuro la diosa fortuna decide hacerles afrontar un cáncer de piel, con mucha probabilidad Pepe podrá ir a su dermatólogo, quitárselo en media hora y volver a labrar su tierra el día siguiente. William en cambio, de contraer cáncer, puede tener serios problemas.

Existe un concepto tremendamente interesante en biología, se trata del concepto de hormesis. El fenómeno de hormesis nos viene a decir que dosis adecuadas de un estresor ponen en marcha los mecanismos biológicos que nos hacen más fuertes ante ese mismo estresor, protegiéndonos de él.

No solo no salimos mal parados, sino que salimos reforzados ante el “insulto”. Como diría Nassim Taleb, el estímulo adecuado nos hace antifrágiles.

La máxima de Nietszche: “lo que no te mata te hace más fuerte” actúa frecuentemente en la naturaleza.

Sistemas horméticos hay muchos. Por poner algún ejemplo: un entrenamiento físico de intensidad adecuada nos hace más fuertes. Cuando la intensidad no llega a un umbral, nos quedamos indiferentes del todo. Cuando la intensidad sobrepasa un umbral, las probabilidades de lesionarnos o chamuscar nuestro sistema nervioso son muchas.

Con el sol ocurre lo mismo. A intensidad y cadencia adecuada, la exposición solar “entrena” a nuestro organismo, que desarrolla mecanismos de protección, como es el bronceado u oscurecimiento de la piel, el buen manejo de los radicales libres producidos por la radiación, entre otros mecanismos fotoprotectores. Incluso se habla de que la vitamina D puede tener un papel protector frente a la radiación solar a través de mecanismos no genómicos.

Una piel “entrenada” recibe una exposición constante en el tiempo, y por ello el sol nunca le pilla desprevenida. La piel de Pepe Moreno, unos párrafos más atrás, es un buen ejemplo de ello. Está preparada para esa exposición, los daños son mínimos y los beneficios máximos. Ese es el patrón de exposición que queremos: exposición moderada y continuada que mantenga “entrenada” a nuestra piel.

Los sistemas biológicos del Sr. Smith, en cambio, se ven totalmente sobrepasados y su ADN recibe una buena paliza por parte de las radiaciones ultravioletas. Sus quemaduras son muestra de ello. Esos daños genómicos no son más que papeletas para el cáncer en un futuro a medio o largo plazo.

Lo afirmamos con respaldo científico. Huyamos de las exposiciones puntuales y masivas. 

VITAMINA D Y CÁNCER EN EL LABORATORIO

Es hora de hacer un pequeño análisis de algunos de los trabajos preclínicos (realizados in vitro en laboratorio y con animales de experimentación generalmente) que aportan conclusiones más que interesantes sobre el papel que la hormona D tiene en el Cáncer.

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Vías moleculares no específicas que intervienen en la regulación de la carcinogénesis

Inflamación

La inflamación crónica y el cáncer son buenos amigos. En un estado inflamatorio crónico se crea un caldo de cultivo que promueve la aparición, desarrollo y extensión del cáncer (41) (42). El estudio, comprensión y control de la inflamación crónica es una de las mejores acciones que podemos emprender para conservar un estado de salud óptimo. De manera interesante, este caldo de cultivo que supone un medio pro-inflamatorio es aplacado por varias de las acciones de la vitamina D (43). Los principales mecanismos son:

  • Mayor expresión de DUSP10 y MAPK fosfatasa 5, lo cual suprime la señalización de la proteína kinasa p38 implicada en la fabricación de citoquinas proinflamatorias (44)
  • Regulación a la baja del NF- κβ, un factor de transcripción crucial en la génesis y mantenimiento de la inflamación (45)
  • Supresión de la expresión de la enzima ciclooxigenasa 2 (COX2), encargada de la síntesis de prostaglandinas (46)
  • Incremento de la expresión de la enzima 15-hidroxiprostaglandina dehidrogenasa (involucrada en el catabolismo de prostaglandinas), así como disminución de la expresión de receptores de prostaglandinas, lo cual interrumpe la cascada de señalización de las mismas (46)

Apoptosis

La apoptosis es el proceso de muerte celular por el cual nuestro organismo elimina células potencialmente dañinas o que no colaboran ni ejercen sus funciones correctamente. El sistema de la vitamina D y su receptor VDR regulan ciertas vías apoptóticas.

Los ratones kocked-out son ratones normales a excepción de que les suprimimos un único gen, en este caso el gen VDR (receptor para vitamina D). Estos pobres animalillos nos son de utilidad ya que nos dan información indirecta de las acciones que realiza la proteína codificada por el gen suprimido. Todo lo que no le funcione al ratón forma parte de las funciones del gen suprimido y la/s proteína/s que codifica.

Estudios en ratones knocked-out para el VDR han demostrado un retraso en la apoptosis en epitelio mamario del ratón/ratona (47). Esto sugiere un papel fisiológico del VDR en la regulación de la apoptosis y desarrollo glandular.

Se ha demostrado supresión del gen BCL2 (antiapoptosis) e incremento de la expresión del gen BAX (proapoptosis) en algunas de las células cancerosas estudiadas in vitro (48).

Acciones antiproliferativas

La vitamina D aumenta la expresión de los inhibidores de la kinasa dependiente de ciclina (CDK) p21 y p27, y por lo tanto reducen la actividad CDK. Esto conduce a la célula a una quiesciencia en fase G0/G1 mediante la defosforilación de la proteína del retinoblastoma (49) (50).

La vitamina D reduce la señal que envían a la célula factores de crecimiento como son IGF1, alterando el potencial mitógeno de la célula (su capacidad para dividirse). Esto lo consigue mediante la inducción de la expresión de IGFBP3 45, EGF o inhibidoresdel crecimiento celular e inmunomoduladores como es el TGF-β (51).

Esta hormona tiene el potencial de reprimir la expresión de algunos proto-oncogenes (genes relacionados en la génesis del cáncer) como es el MYC, o de modular las vías moleculares intracelulares dependientes de kinasas (ERK, MAPK, PI3K y p38) (50) (52).

La vitamina D activa y sus análogos pueden reducir la expresión de la enzima TERT (transcriptasa inversa de telomerasa), reduciendo la actividad de la telomerasa, enzima hiperactivada en la mayoría de células cancerosas (53). De esta forma, el Calcitriol se contrapone a la "inmortalidad" que la telomerasa confiere a casi el 90% de los tumores humanos. Algunos microRNAs han sido implicados también en esta regulación a la baja de TERT, como miR-498, el cual también es potenciado por el Calcitriol (54).

Acciones prodiferenciadoras celulares

Sabemos que en el cáncer ocurre una desdiferenciación celular, donde las células pierden las características que las hacen únicas y les permiten aportar algo al organismo. Algunos estudios muestran como el Calcitriol puede incluso revertir esta desdiferenciación celular y potenciar su diferenciación, consiguiendo mayor normalidad en las características de las células.

  • El calcitriol induce la aparición de marcadores de diferenciación en células de cancerosas de mama: moléculas de adhesión, caseína o gotas lipídicas (55)
  • Acentúa la expresión del antígeno prostático específico, proteína morfogenética ósea y E-Cadherina en las células prostáticas (56)
  • Induce a células leucémicas de la serie mieloide a diferenciarse a monocitos y macrófagos, células completamente sanas (57)
  • Induce la aparición de marcadores de diferenciación en células malignas del epitelio colónico (56)
  • Regula moléculas implicadas en cascadas pro-diferenciación como son la kinasa N-terminal JUN, β-catenina , NF- κβ. De la misma forma, el Calcitriol controla la actividad de factores de transcripción como C/EBP y el complejo activador de la proteína 1 (56) (58)

Angiogénesis

Para que las células cancerosas puedan prosperar es necesario que les llegue alimento. Ese alimento proviene de los vasos, que crecen paralelamente al aumento de tamaño de la neoplasia mediante el proceso conocido como angiogénesis. La forma activa de la hormona D, el calcitriol, ha demostrado ser capaz de regular los procesos de angiogénesis in vitro. Muestra de ello es que:

  • El sistema vitamina D/VDR puede reprimir la transcripción del factor 1 alfa inducible por hipoxia (HIF1A), el cual promueve la expresión del VEGF, el factor de crecimiento endotelial vascular, pionero en la promoción de la angiogénesis (59). De la misma forma, la interleuquina 8, también implicada en la angiogénesis es regulada por el ya descrito factor de transcripción NF- κβ, que como ya hemos dicho es modulado por las acciones genómicas del calcitriol (45).
  • Algunos estudios en ratones knocked-out para el VDR demuestran un aumento de moléculas claves en la angiogénesis como son: HIF1A, VEGF, PDGF, y angiopoyetina 1 (60). Cuando falta el receptor de la vitamina D los actores y actrices de la angiogénesis campan a sus anchas.
  • Células endoteliales tumorales muestran menor proliferación cuando son expuestas a calcitriol (60).
  • La prostaglandina E2 incrementa la síntesis de HIF1A en células cancerígenas. Ya hemos descrito como el Calcitriol disminuye la cascada de prostaglandinas, disminuyendo su potencial angiogénico (61).

Invasión y metástasis

El verdadero problema del cáncer y el que más personas mata es que, cuando ya ha crecido hasta un determinado punto busca extenderse a otras zonas del organismo invadiendo los vasos sanguíneos y anidando en otros órganos y tejidos. Se trata del proceso de invasión y metástasis.

Los estudios sobre vitamina D han concluido que también podría regular la expresión de moléculas cruciales en el proceso de metástasis tumoral.

  • El calcitriol incrementa la expresión del gen de la E-cadherina, molécula que cohesiona las células las unas con las otras, impidiendo que se escapen de marcha. La expresión a la baja de la E-Cadherina está claramente relacionada con la capacidad metastatizante en el cáncer (62)
  • Reduce la expresión de moléculas involucradas en las metástasis como: tenascina C (63), β4 integrina y α6 integrina (64)
  • La expresión del inhibidor de la metaloproteinasa 1 (TIMP1) aumenta gracias al calcitriol, mientras que la actividad de la MMP9 disminuye (65).

Vías moleculares específicas moduladas por la hormona D en algunos subtipos de cáncer

Además de las vías generales vistas que actúan de forma universal sobre el proceso de carcinogénesis, la hormona D interviene en la regulación de vías moleculares específicas para ciertos tipos de cáncer:

  • En el cáncer de mama postmenopáusico sensible a estrógenos puede tener un papel muy interesante ya que actúa inhibiendo la síntesis estrogénica mediante la supresión de la enzima aromatasa en el tejido mamario (66) (67). Además, regula a la baja el receptor estrogénico alfa (ERα) disminuyendo su señalización (68). Ya hemos visto que disminuye los niveles de PGE2, el cual estimula la transcripción del gen de la aromatasa, por lo tanto ejerce un efecto indirecto mediante esta vía una acción anti-estrogénica.
  • En el cáncer colorrectal, aquel más directamente relacionado con la hipovitaminosis D a priori, el Calcitriol puede evitar en parte la activación de la señalización de la vía WNT-β-catenina mediante la inhibición transcripcional de la β-catenina. El VDR tiene la capacidad de unirse a la β-catenina, lo cual inhibe su traslocación nuclear. Puede incrementar la expresión de E-cadherina también en epitelio colónico mediante la regulación de la vía molecular RHOA-ROCK-p38 MAPK-MSK. También incrementa los niveles extracelulares de inhibidores del WNT como son DICKKOPF1 y DICKKOPF4.
  • En el cáncer de próstata, en el que los andrógenos comprenden el principal driver para el crecimiento de las células cancerosas, la hormona D también puede echarnos una mano. El Calcitriol regula la expresión del receptor de andrógenos, induce la diferenciación de células prostáticas y modula genes involucrados en el catabolismo androgénico.

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VITAMINA D Y CÁNCER EN EL MUNDO REAL

Tratemos ahora de estudiar un poco más la epidemiología de la vitamina D y Cáncer. La epidemiología es la ciencia que estudia los determinantes de salud y enfermedad en la población. Es decir, se encarga de discernir qué factores producen enfermedad, cuales producen salud y sus interrelaciones. Todo ello con el objetivo de informar y dar recomendaciones adecuadas a las personas. Esto de la epidemiología no es tarea fácil y las probabilidades de equivocarnos siempre suelen ser altas. En primer lugar, aislar un sistema biológico infinitamente complejo como es el ser humano y someterlo a las condiciones estériles de un estudio hace que perdamos mucha información. Hay demasiadas variables a tener en cuenta y algunas no son fácilmente abordables o controlables. Más aún si hablamos de sociedades y grupos de personas, donde la complejidad aumenta exponencialmente con el número y la variedad interindividual de las mismas. Pero hay que intentarlo, es la única forma de avanzar.

Doce años tras la genial idea de Garland de que la incidencia de cáncer colorrectal podría ser mayor en áreas menos soleadas por influencia de la vitamina D, Schwartz y Hanchette realizaron un estudio vinculando el cáncer de próstata y la exposición a la luz solar, mostrando que la prevalencia de cáncer de próstata era mayor en áreas del norte y menor en áreas sureñas (69). Tanto los hallazgos de Garland como estos últimos fueron el comienzo de la investigación de Cáncer y vitamina D. Muchos otros estudios ecológicos (donde se estudian poblaciones en su conjunto en vez de individuos) han seguido a esos dos estudios llegando a la misma conclusión. Este artículo los resume (70).

Este meta-análisis muestra como después de ajustar por conocidos factores de riesgo de cáncer colorrectal, hay una reducción del 30 al 40% en el riesgo de desarrollar este tipo de cáncer en personas con niveles de vitamina D más elevados en comparación con aquellos con hipovitaminosis D (71).

Hablando de cáncer de mama, un reciente meta-análisis ha demostrado una asociación inversa entre niveles de 25(OH) D por debajo de 27 ng/ml y la aparición de cáncer de mama postmenopáusico. En el mismo estudio, cuando los niveles sobrepasaban los 35 ng/ml el aumento de riesgo desaparecía (72). En cuanto a la distribución del cáncer de mama entre los norteamericanos el patrón es muy similar al de próstata, aunque menos marcado.

Wolpin y colegas demostraron un 33% menos de riesgo de cáncer de páncreas en aquellos con niveles de 25(OH)D más altos. Otra vez más, cuando los niveles sobrepasaban los 40 ng/ml el exceso de riesgo desaparecía (73).

Varios predictores de los niveles de 25(OH)D en sangre, como son la ingesta dietética, la suplementación, la latitud o la exposición solar han sido asociados con menor incidencia de cáncer y mortalidad. La relación, de entre todos los tipos de cáncer es mayor con el cáncer colorectal (74).

Si hablamos de supervivencia en vez de de incidencia de cáncer, muchos estudios han demostrado que niveles mayores de 25(OH)D se correlacionan con tasas más altas de supervivencia. De hecho, muchos profesionales opinan que la vitamina D está más fuertemente relacionada con la mejora del pronóstico del cáncer una vez ha aparecido éste que con la disminución de riesgo de que aparezca.

Niveles plasmáticos más elevados se correlacionan con menor riesgo de muerte por cáncer colorrectal.
Niveles plasmáticos más elevados se correlacionan con menor riesgo de muerte por cáncer colorrectal.

En este estudio de pacientes con cáncer de próstata, los hombres que se situaban en el menor cuartil en cuanto a niveles de 25(OH)D tuvieron un 60% más de riesgo de morir por su cáncer que aquellos en el cuartil más alto (75).

Más de lo mismo estudia Fedirko y colegas en este estudio de pacientes con cáncer colorrectal, en el que aquellos varones con mayores niveles de 25(OH)D prediagnóstico tenían un 30-40% menos de riesgo de morir tanto por su cáncer específicamente como por cualquier otra causa (76).

Otro meta-análisis de estudios longitudinales ha encontrado una asociación inversa moderada entre los niveles de 25(OH)D y la incidencia total de cáncer. Más interesante aún, también encontraron una fuerte asociación inversa entre los niveles de hormona D y la mortalidad por cáncer (77). Parece ser que la hormona juega un papel importante manteniendo las células cancerosas a raya y evitando la progresión del cáncer.

¡La hormona D es como un martillo pilón para las células cancerosas!
¡La hormona D es como un martillo pilón para las células cancerosas!

En uno de los subestudios del importante estudio Women’s Health Initiative, dosis modestas de vitamina D3 (400 UI) y calcio (1g/día) no mostraron beneficios significantes reduciendo la incidencia de cáncer de mama o colorrectal (78). Algunos otros RCT (Randomised Controlled Trials o Ensayos Clínicos Aleatorizados) muestran también resultados inconsistentes.

Pero no tan rápido. Se ha demostrado que 400 UI de esta hormona no eleva prácticamente sus niveles en suero (79). Otro ensayo clínico en individuos con cáncer de próstata de bajo riesgo utilizó dosis de 4000 UI diarias durante un año (sin encontrar efectos adversos). En las biopsias que se realizaron un año más tarde un 55% de los sujetos mostraron un descenso en el Score Gleason para cáncer de próstata (una puntuación que muestra cuán avanzado está el cáncer), mientras que un 34% mostró un incremento del Score. Los autores del estudio concluían que pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo podrían beneficiarse de la suplementación con vitamina D (80).

No solo de cáncer va la cosa: un reciente meta-análisis ha demostrado un incremento del riesgo de enfermedad coronaria, infarto de miocardio y muerte precoz conforme los niveles de 25(OH)D decrecen en plasma (81).

En un meta-análisis publicado en la revista médica más prestigiosa del mundo en la actualidad, el BMJ, se concluye: los niveles más bajos de vitamina D en la población estudiada están asociados con un incremento de la mortalidad por cualquier causa, mortalidad cardiovascular y mortalidad por cáncer. Los efectos fueron consistentes independientemente de nacionalidad, sexo, estaciones en las que se sacó sangre y grupos de edad (82).

El Instituto de Medicina estadounidense (cuya acta constitutiva fue firmada por el presidente Abraham Lincoln) le realizó un encargo a la institución maestra en revisiones y meta-análisis en temas de salud, la Cochrane. Se trataba de la realización de una completa revisión sistemática compilando toda la información disponible hasta el momento sobre el papel que la vitamina D juega en la prevención de mortalidad por cualquier causa y por cáncer en adultos. En ella se apreció una tendencia significativa por parte de la vitamina D3 a reducir la mortalidad, sobre todo en personas mayores. Concluye que tanto la mortalidad por cualquier causa como la mortalidad por cáncer están probablemente relacionadas de una manera inversa con los niveles de 25(OH)D en sangre (83). En cuanto a nivel de evidencia y rigor científico esta revisión se lleva la palma de todas las citadas en este artículo.

Varias líneas de evidencia científica paralelas relacionan la hipovitaminosis D con un incremento del riesgo de desarrollar cáncer y otras enfermedades crónicas. Tanto los estudios preclínicos, como los observacionales y algunos estudios de intervención muestran una acción anticáncer en la hormona D. Otros estudios epidemiológicos son sin embargo más discordantes en sus beneficios, arrojando inconsistentemente resultados positivos, negativos o neutros. Igual ocurre con los estudios sobre suplementación: los resultados tienen luces y sombras por igual.

Un millón de casos de cáncer colorrectal en todo el mundo y 150.000 sólo en EEUU son diagnosticados anualmente. Aunque se diera el ya constatado y poco plausible caso de que la hormona D solo fuera beneficiosa para el cáncer colorrectal, estaría más que justificado prevenir su deficiencia por todos los medios posibles.

Pero los niveles de hormona D en sangre no lo son todo. La vía de la vitamina D está comprendida tanto por la hormona, como por su receptor, por moléculas comoduladoras y por otros factores de transcripción. Todo este cortejo molecular debe estar intacto para que la hormona D ejerza sus acciones correctamente. Ninguna pieza del puzzle debe faltar.

Desafortunadamente es frecuente que las células malignas tengan reducidas la expresión de los genes CYP27B1 (codifica para 1 alfa-hidroxilasa, la enzima que posibilita la forma activa de D3), incrementada la de CYP24A1 (codifica la enzima que cataboliza la vitamina D y permite que la eliminemos) o hayan perdido la expresión del VDR (Nature, 2007)(su receptor, sin el cual sus acciones no se pueden realizar). En estos supuestos la exposición solar o la administración de Calcitriol a las dosis que se han estudiado serían en vano, puesto que la vía está alterada en algún punto. Se da el fenómeno de que cuanto más avanzado esté el cáncer, mayor resistencia a las acciones de la hormona D existe y más difícil es que pueda ser beneficiosa. El cáncer se las arregla para, conforme va progresando su crecimiento, hacerse más inmune a las acciones del Calcitriol. Conforme el cáncer a aprende a hacerse más inmune a las barreras biológicas que el sistema del Calcitriol le impone, sus posibilidades de proliferación son mayores, obtiene una ventaja evolutiva. Según lo dicho, la toma de hormona D cuando el cáncer está aún en pañales sería más beneficiosa que cuando ha avanzado su crecimiento.

Haciendo un análisis crítico de la evidencia disponible, los problemas que la mayoría de ensayos clínicos que han arrojado resultados inconsistentes o “desilusionantes” son comunes. Podríamos señalar principalmente cinco:

  • Algunos ensayos se hicieron en pacientes con enfermedad neoplásica bastante avanzada. Nos referimos a lo explicado con respecto a la resistencia a la vitamina D y estadios avanzados de las neoplasias: mayor resistencia a la acción de la vitamina D.
  • La mayoría de ensayos clínicos se hacen en han hecho en pacientes muy mayores y con patologías, lo cual no nos aporta información sobre qué ocurre en personas más jóvenes y sanos.
  • La mayoría utilizan dosis de vitamina D demasiado bajas, inefectivas para elevar sus niveles en plasma. Una ración de sol de unos 20-30 minutos es equivalente a unas 10.000 UI de vitamina D. No queramos arreglar el mundo con 400 UI.
  • Muchos otros tienen serios errores sistemáticos o sesgos más o menos identificables. La revisión de la Cochrane previamente mostrada tiene en cuenta este hecho y clasifica los estudios que revisa según la probabilidad de presentar sesgos que tienen.
  • El tiempo de seguimiento fue generalmente demasiado corto para mostrar resultados significativos. No podemos revertir décadas de hipovitaminosis D dando suplementos unas cuantas semanas. Igualmente no podemos revertir los desajustes metabólicos y moleculares causados por la deficiencia en un periodo tan corto de tiempo.

Potenciales beneficios

El ya citado Cedric Garland, desde el departamento de epidemiología y medicina preventiva de la Universidad de San Diego, California, señala que hasta 350.000 casos de cáncer de mama y hasta 250.000 casos de cáncer de colon y recto serían prevenidos con niveles adecuados de vitamina D (84). En términos socioeconómicos hablamos de un ahorro de 25 millones de dólares en tratamientos oncológicos y 50 millones de dólares ahorrados por prevención de otras enfermedades relacionadas con hipovitaminosis D. En términos no económicos, el ahorro de sufrimiento y otros intangibles sería inimaginable. Si esto se confirma cierto en los años venideros sería para la medicina preventiva algo así como lo que supuso el descubrir que el tabaco era malo para la salud.

Mike Kelly, el director del NICE inglés (National Institute for Health and Care Excellence) nos deja muy claro la importancia de la vitamina D y sus beneficios:

“Hay una falta de conciencia entre los profesionales sanitarios y el público acerca de que una dieta equilibrada por sí sola no asegura suficientes cantidades de vitamina D. Los profesionales de la salud deberían aprovechar cualquier oportunidad para recomendar un suplemento diario a aquella población en riesgo de hipovitaminosis” (85).

Este estudio analiza los potenciales beneficios de tomar 1000 UI de vitamina D diarios en la población adulta americana para concluir que se ahorrarían entre 16 y 25 billones de dólares (86). Eso es mucho dinero. Imaginad para todo lo que podría ser utilizado. Un suplemento de vitamina D cuesta 50 céntimos al mes.

Y estamos hablando solo de cáncer, pero los beneficios fruto de la reducción de la incidencia de asma, cardiopatías, osteoporosis, diabetes tipo I y tipo II, enfermedades neurológicas, infecciones respiratorias, caídas, artrosis o hipertensión pondrían nuestros ojos a hacer chiribitas en un santiamén.

Potenciales riesgos

Examinemos ahora la otra cara de la moneda. No seríamos honestos si no dijéramos ni una palabra de los potenciales riesgos de la hipervitaminosis D. La buena noticia es que la toxicidad por vitamina D es bastante infrecuente, como demuestran los estudios realizados sobre toxicidad.

La vitamina D, por su carácter lipofílico, es susceptible de acumularse en nuestro organismo si su ingesta sobrepasa con mucho los mecanismos fisiológicos que nuestro organismo tiene para su eliminación. Los efectos de esta acumulación suprafisiológica se centran en la aparición de hipercalcemia o concentraciones de Calcio en sangre mayores a 10.5 mg/dl. Ningún ión en sangre debería estar por encima o por debajo de sus valores normales estadísticos para la población, y el calcio no es ninguna excepción. El cuadro de hipercalcemia es muy variopinto y sus síntomas van desde afectación osteomuscular (cansancio, fatiga, mialgias), gastrointestinal (náuseas, vómitos, diarreas), hipoparatiroidismo, afectación del sistema nervioso (mala concentración, pérdida de memoria), litiasis renales y biliares o arritmias cardíacas.

Las dosis recomendadas actualmente por el IOM (Instituto de Medicina) previamente mencionado son 200 UI (Unidades Internacionales) para adultos por debajo de 50 años, 400 UI para adultos desde los 50 a 70 años y 600 UI para aquellos por encima de los 70. Estas recomendaciones están diseñadas para la prevención de la principal enfermedad por hipovitaminosis D: raquitismo en niños y osteomalacia en adultos. Quizás también sea efectiva en el mantenimiento de la salud ósea y prevención de osteoporosis. No obstante, es demostradamente inefectiva para obtener los beneficios para la salud de los que hemos hablado más allá de sus efectos sobre el hueso. Como muestra una reciente revisión de varios estudios, las concentraciones de vitamina D destinadas al mantenimiento de la buena salud no podían ser alcanzadas con las cantidades diarias recomendadas actualmente (RDA’s). Los autores del estudio sugieren que subir la RDA de vitamina D a 1000 UI ayudaría a prevenir muchos problemas de salud crónicos, sobre todo en los mayores (87).

¿Pero si tomamos esas cantidades no tenemos mayor riesgo de desarrollar la temida hipercalcemia? Pues no, en la inmensa mayoría de la población. Los estudios apuntan a que la definición de las RDAs actuales ha sido tremendamente conservadora y que dosis muchísimo más elevadas no producen ninguna toxicidad. Como hemos dicho, una persona de piel clara con piernas y brazos expuestos al sol durante una media hora puede sintetizar fácilmente 10.000 UI de vitamina D. Más allá de estos límites de síntesis nuestros mecanismos fisiológicos no permiten elevaciones tóxicas en plasma. Una palabra de cautela es necesaria para las excepciones. Siempre en medicina hay excepciones: personas con hipersensibilidad a la vitamina D, mutaciones en enzimas destinadas a su metabolismo, calcio elevado de base por patología, toma de fármacos productores de hipercalcemia, insuficiencia renal crónica, tendencia a la formación de cálculos o hiperparatiroidismo. Aún siendo una minoría de la población, no podemos ignorar a estas personas en la que la toma de vitamina D debe hacerse con mucha cautela y monitorización profesional. Las recomendaciones siempre deben ser individualizadas, aunque se den unas líneas generales de actuación.

Un comité del Institute of Medicine Americano (el mismo que estableció las RDAs de referencia) y una guía de la Sociedad de Endocrinología americana han recomendado dosis para adultos que varían entre los 2.000 y 10.000 UI/día en función de la persona y sus necesidades (88) (89) (90). Si instituciones de este calibre se animan a utilizar dosis mucho más altas que las establecidas deben contar con su seguridad.

Hay algunos estudios de seguridad interesantes que evalúan la toxicidad de la hormona D a dosis muchísimo mayores de las recomendadas actualmente. Hathcock y compañía están de acuerdo en que la estimación hecha sobre cuál es la dosis límite a partir de la cual podrían aparecer efectos adversos es tremendamente restrictiva (establecida en 2000 UI en 1997) y contradice la evidencia que aportan estudios actuales. Por ello se decidieron a realizar un análisis de riesgos basándose en ensayos clínicos publicados sobre vitamina D3 en los que se utilizaban dosis mucho mayores (mayor o igual a 10.000 UI) sin observar efectos secundarios. Concluyen que la ausencia de toxicidad en dichos ensayos clínicos para dosis de al menos 10.000 UI demuestra que el nivel superior de seguridad puede colocarse en dicha cifra (91).

Reinhold Vieth, otro investigador, ya nos contaba en 1999 que la dosis recomendadas (200 UI) tienen efectos positivos en nuestra salud ósea, pero se queda corta en cuanto a los demás beneficios que la molécula puede aportarnos. Concluye en este estudio que, dada la potencial toxicidad de la vitamina D la actitud hasta ahora ha sido no sobrepasar dosis de 1000 UI diarias. Sin embargo, continúa, la evidencia muestra que el límite superior de seguridad actualmente aceptado de 2000 UI se queda corto, demostrándose seguras dosis hasta 5 veces esa cifra (92).

Las recomendaciones se centran en la población adulta pero en la infancia y adolescencia la hipovitaminosis D es muy prevalente. Este estudio hecho en escolares adolescentes trata de establecer la seguridad a corto y largo plazo de la suplementación con D3 a dosis superiores a las actualmente establecidas. Para evaluar seguridad a corto plazo, 25 sujetos recibieron D3 o placebo aleatoriamente a dosis de 14.000 UI a la semana. En cuanto a la estimación seguridad a largo plazo, 340 adolescentes recibieron aleatoriamente placebo, D3 a 1400 UI/semana o a 14.000 UI/semana durante un año. Ninguno de los grupos desarrolló toxicidad por vitamina D. Es más, sus niveles no subieron en gran medida en ambos supuestos. No es tan fácil elevar los niveles plasmáticos de vitamina D. Los autores concluyen que la vitamina D3 a dosis equivalentes a 2000 UI/día durante un año e segura en población adolescente (93).

En los escasos estudios que muestran toxicidad ésta se alcanza con dosis de al menos 40.000 UI diarias, lo que es una auténtica barbaridad.

APLICACIONES PRÁCTICAS

Suplementación

¿Hemos de tomarnos lo hasta ahora dicho como un aliciente para ir a la primera farmacia/tienda de suplementos que veamos y comprar siete botes de vitamina D3? Negativo. Lo hasta ahora expuesto son datos, estudios que señalan que la vitamina D (el sol) es muy importante para nuestra salud y tiene una gran relación con muchas de las dolencias crónicas de nuestro tiempo.

Partiendo de este supuesto, sí creo que en ciertos supuestos un suplemento de vitamina D (o mejor aún, ¡tomar el sol!) puede ayudar a mejorar la salud en gran medida.

A la vista de la evidencia disponible creo totalmente injustificado e irresponsable permitir la hipovitaminosis D en cualquier persona. Más aún cuando su suplementación es segura y barata. Si tienes oportunidad, hazte una analítica que incluya los valores de 25(OH)D3 (es la forma de vitamina D3 que se mide en sangre) en la época en la que sus valores suelen estar más bajos (comienzo de primavera).

Si eres de los muchos que presentan hipovitaminosis D franca o insuficiencia de vitamina D (<30 ng/ml) plantéate tomar un suplemento hasta corregirla. 2000 UI diarias en meses de invierno-otoño suelen ser suficientes para corregir el déficit. En verano las necesidades disminuyen mucho por la mayor exposición solar, por lo que puedes reducir la dosis a la mitad o mejor aún, salir a la calle. Los niveles plasmáticos tardan meses en subir y estabilizarse por lo que si vuelves a hacerte la analítica al mes probablemente no encuentres diferencias. Si padeces enfermedad renal crónica, hipercalcemia, hiperparatiroidismo o estás medicado con fármacos que elevan el calcio en sangre como las tiacidas o algunos otros utilizados en psoriasis consulta a un profesional actualizado antes de nada.

¿Y qué nivel es el óptimo a alcanzar?

Hay diversidad de opiniones y pocos estudios al respecto. Sabemos que niveles <30 ng/ml son perjudiciales, pero no sabemos hasta dónde tenemos que subirlos. Los pocos estudios al respecto consideran que elevando los niveles en sangre hasta 50-55 ng/ml maximizaríamos los beneficios minimizando los riesgos de intoxicación. Parece una cifra responsable, y la tendremos en cuenta, pero quedan muchos estudios por hacerse antes de afirmar que es la cifra óptima. El límite establecido de 30 ng/ml es aquel que previene el raquitismo y osteomalacia, no el que proporciona los mayores beneficios. Son las recomendaciones de la miseria: medicina para evitar la enfermedad, no para potenciar la salud. En los próximos años conoceremos mejor las cifras objetivo de vitamina D.

En cuanto a los beneficios sobre el cáncer, se han hecho varios ensayos clínicos en los que se demuestra que la vitamina D potencia la efectividad de fármacos quimioterápicos. Pero hay mucho camino por delante: no se conocen cuáles son las dosis más efectivas, la pauta de administración o el momento óptimo de instauración. Además, algunos estudios muestran resultados neutros. Muy probablemente dentro de unos años la vitamina D sea parte habitual de la terapia contra esta terrible enfermedad. El esfuerzo investigador debe continuar para conocer si será así realmente. Lo que sí es cierto es que si el mantenimiento de niveles adecuados de vitamina D es importante para la población sana, para aquellos con un diagnóstico de cáncer o supervivientes de cáncer es incluso más importante, a la luz de la evidencia disponible.

Sería genial poder acudir a tu médico de familia o especialista habitual y recibir información actualizada sobre la vitamina D, más allá de sus conocidas acciones sobre el hueso. Tristemente es difícil que esto ocurra. La gran mayoría de profesionales desconoce el tema, y no siempre por desinterés o desidia. El sistema sanitario español no favorece en absoluto la investigación. Los profesionales tienen que hacer malabares para mantenerse actualizados. La sobrecarga asistencial tampoco ayuda. El resultado es un país con un retraso científico de unos 10-20 años con respecto a otros países occidentales con los que nos deberíamos poder comparar.

En la facultad de medicina tenemos un problema parecido, pasarán años hasta que lo último que se conoce hoy día sobre enfermedad cardiovascular o vitamina D, por poner algún ejemplo, se plasme en las aulas. Las clases se siguen haciendo mayormente en base a tratados escritos hace 10, 20 o 30 años. El resultado: estudiantes y futuros profesionales preparados para una medicina del pasado. Y todo ello repercute al final de la cadena en los pacientes.

Tomar el sol: una cuestión de sentido común

No olvidemos que la fuente prioritaria de vitamina D proviene de la síntesis cutánea derivada de la exposición solar. Cuando hablamos de los beneficios de la vitamina D estamos hablando de los beneficios del sol. Todo lo que pueda conseguir una capsula de vitamina D sintetizada artificialmente en un laboratorio lo puede conseguir el sol. Y algunos estudios muestran incluso mejor biodisponibilidad de la vitamina D fotosintetizada que la tomada en suplementos, probablemente por la formación de compuestos vitamina D-sulfato que la hacen hidrosoluble. Esto significa que nuestro cuerpo puede utilizarla más eficientemente cuando es sintetizada a través del sol. Seguimos tratando (arrogantemente) de superar a la naturaleza, pero aún no lo hemos conseguido.

Se da la paradoja de que, pese a lo que la mayoría de la población piensa, evitar la exposición solar puede incrementar la incidencia de cáncer, tanto de piel como de otros tipos, como señala Garland (94). El sol es carcinogénico tomado de forma irresponsable a dosis masivas durante exposiciones “vacacionales”. Evita las quemaduras, no son aceptables en ninguna magnitud. Abrasarte al sol en pleno Julio durante tres horas seguidas sin protección es una actitud pseudosuicida. Recuerda que cada vez que te quemas estás chamuscando tu ADN. Si es deseable sin embargo un bronceado natural, no ya por estética, sino porque supone la mejor barrera ante las aquellas radiaciones UV potencialmente dañinas. Una barrera perfeccionada a lo largo de millones de años.

Toma el sol a menudo, “entrena” a tu piel para el sol. 20-30 minutos son suficientes para sintetizar una cantidad de vitamina D más que aceptable (hasta 10000 UI) (92). Recuerda la helioterapia prescrita por Galeno e Hipócrates. El sol ha estado a nuestro lado durante toda la evolución y debe seguir a nuestro lado, con las precauciones pertinentes.

¿Vitamina D para mejorar la salud?

Hemos hablado de evitar los niveles de hipovitaminosis D a toda costa en pacientes deficientes. A la vista de la evidencia estudiada, ¿podríamos tomarla como medida preventiva del amplio rango de enfermedades con las que se relaciona su déficit, aun con niveles por encima de 30 ng/dl? ¿sería útil tomarla estando totalmente sanos? Eso precisamente es lo que tratan de contestar algunos ensayos clínicos que se están llevando a cabo actualmente.

El estudio VITAL (VITamin D and OmegA-3 TriaL), un gran ensayo clínico que se está llevando a cabo en 26.000 mujeres y hombres, investiga si una dosis diaria de 2000 UI de vitamina D3, 1 gramo de aceite de pescado al día o ambos tomados a la vez pueden reducir el riesgo de desarrollar cáncer, enfermedad cardiovascular o enfermedad cerebral vascular en personas sanas (95). Lo revolucionario de este ensayo clínico es que, por primera vez se estudian como variables resultado principales enfermedades tan importantes como las citadas, se realiza en una gran cantidad de personas y mejor aún, se estudia en personas sanas. Esperamos fervientemente sus resultados, que llegarán en 2017.

A día de hoy sin embargo no está justificada la prescripción de vitamina D3 en personas sanas con niveles plasmáticos adecuados, aunque se haya demostrado muy segura y se hayan encontrado potenciales beneficios de su uso. ¿Por qué? Por precaución. Preferimos errar por defecto que por exceso. No es la primera vez que un suplemento es utilizado a la ligera aun cuando no se conocen todos los detalles de su uso, para más tarde demostrarse ineficaz o en alguna ocasión, peligroso (altas dosis de beta-carotenos, selenio, vitamina E)

Un punto de cautela es totalmente necesario: la salud no se consigue con una capsula de vitamina. La salud se consigue con hábitos saludables demostrados efectivos a lo largo de la historia de la humanidad. No hay píldoras mágicas que nos exoneren de nuestra pereza, desidia y malos hábitos. Existe un término psicológico, llamado locus de control que hace referencia a la percepción de una persona acerca de dónde se localiza el/los agentes causales de las circunstancias de su vida. Este locus de control debe ser interno y no externo. Precisamente lo que buscan muchos es un locus de control externo, una pastilla mágica, que haga por él o ella lo que ellos mismos no están dispuestos a hacer. La vitamina D es un factor positivo en nuestra salud, muy a tener en cuenta y a explotar, pero más allá de eso la salud sigue estando en nuestras decisiones y hábitos. No malinterpretemos la evidencia científica de este modo.

20 MENSAJES PARA LLEVAR A CASA

  1. La vitamina D es una hormona esteroidea con funciones cruciales sobre el metabolismo fosfo-cálcico.
  2. Podemos ingerirla con algunos alimentos, pero su principal fuente es la síntesis cutánea gracias a la exposición solar.
  3. La vitamina D3 no es activa (es una pro-hormona) y necesita transformarse en varios pasos a Calcitriol, la forma activa.
  4. La observación de que algunos tipos de cáncer eran más incidentes y prevalentes en zonas menos soleadas dio lugar a la hipótesis que liga el Cáncer y la vitamina D.
  5. La vitamina D, junto con su receptor (VDR) actúan como un factor de transcripción genético. Esto significa que regula la expresión del 3 al 5% de los genes de tu genoma. Dichos genes son cruciales para el mantenimiento de un correcto funcionamiento celular y por lo tanto de un estado de salud óptimo.
  6. No eres esclavo de tus genes: tus decisiones y tu ambiente tienen la capacidad de expresar ciertos genes y reprimir otros. La salud comienza tomando conciencia de que está en nuestras manos el tenerla.
  7. Existe una pandemia de hipovitaminosis D a lo largo y ancho del mundo. Los cambios que ha vivido la humanidad en los últimos 50 años han contribuido a ello.
  8. Existen grupos de población más susceptibles a la hipovitaminosis D. Debemos tenerlos en consideración a la hora de suplementar y evaluar las dosis necesarias.
  9. El ser humano ha contado con la presencia del sol desde sus orígenes. Evolutivamente no estamos adaptados a la ausencia de sol. Nuestras células piden a gritos el sol y si no respondemos a sus plegarias nuestra salud se debilita considerablemente.
  10. El cáncer de piel se relaciona con patrones de exposición solar irresponsables que debemos evitar a toda costa: exposiciones masivas y muy intermitentes.
  11. Busca exposiciones moderadas (20-40 minutos ) y continuadas. Entrena a tu piel para que desarrolle los mecanismos fisiológicos fotoprotectores que te protegerán ante los efectos nocivos de las radiaciones ultravioletas.
  12. En estudios preclínicos en laboratorio se han encontrado multitud de efectos anticancerosos por parte de la vitamina D. La vitamina D es antiinflamatoria, promueve la apoptosis de las células cancerosas, ayuda a las células malignas a retomar su estado original y diferenciarse, inhibe la creación de vasos que dan de comer al tumor y facilitan la cohesión e impiden la dispersión de las células neoplásicas por nuestro organismo.
  13. Los efectos beneficiosos de la vitamina D se han comprobado sobre todo en Cáncer de colon, mama post-menopáusico y próstata. Hay evidencias de que actúa igualmente en leucemias mieloides, linfomas, Cáncer de páncreas y muchos otros, si bien estas evidencias son más enclenques.
  14. Existe muchísima evidencia clínica sólida a favor de la vitamina D. Sin embargo otros estudios muestran resultados inconsistentes. Algunos motivos de esta inconsistencia se debaten en el artículo.
  15. Más allá del Cáncer, el déficit de vitamina D se ha relacionado con una plétora de enfermedades modernas: enfermedad cardiovascular, hipertensión, esclerosis múltiples, infecciones, demencia, asma, osteoporosis, diabetes, artritis reumatoide, psoriasis y un largo etcétera.
  16. El ahorro en términos de salud pública que supondría la erradicación de la epidemia de hipovitaminosis D sería descomunal.
  17. La suplementación con Vitamina D3 tiene su papel en determinados casos, es segura y barata. En grupos de riesgo de déficit y aquellos con déficit manifiesto la suplementación con 2000 UI diarias puede ser de muchísima ayuda. En pacientes con cáncer es más difícil dar recomendaciones específicas, pero todo apunta a que se beneficiarían de dosis similares a las comentadas.
  18. La vitamina D es segura a dosis menores de 10.000 UI/día en personas sanas. Así lo han demostrado varios estudios sobre toxicidad.
  19. Aquellos con insuficiencia renal crónica, hipercalcemia, hiperparatiroidismo, alguna otra enfermedad que eleve el calcio en sangre o medicados deberían consultar con un profesional actualizado antes de plantearse la suplementación.
  20. La salud no se consigue tomando un suplemento: la salud se consigue desarrollando hábitos adecuados y sostenidos. Entrenándote para la salud. No hay píldoras mágicas.

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